Édesapja Mikszáth János jómódú kisnemes, édesanyja Veres Mária.
Mikszáth 1866-1869-ig jogot tanult a budapesti egyetemen, bár diplomát nem szerzett belőle. Megpróbálkozott az újságírással is, számos magyar újság, köztük a Pesti Hírlap is közölte cikkeit.
Korai novellái alapjául a parasztok, iparosok élete szolgált, melyek demonstrálták Mikszáth Kálmán hozzáértését a ravaszkodó, humoros anekdotákhoz, melyek megmutatkoznak a későbbi sokkal népszerűbb műveiben is.
Számos novellája társadalmi kommentárt és szatírát tartalmazott, és az élete vége felé egyre inkább kritikus hangvétellel fordult az arisztokrácia és a kivetett terhek ellen.
Theodore Roosevelt annyira élvezte a Szent Péter esernyője című regényét, hogy az 1910-es európai körútja alatt elment meglátogatni Mikszáth Kálmánt, hogy kifejezze csodálatát.
1873. Július 13-án feleségül vette Mauks Ilona Máriát, majd 1878-ban elváltak. 1882-ben ismét elvette volt feleségét, mely házasságból három gyermek született.
1887-től élete végéig országgyűlési képviselő volt, előbb az erdélyi Illyefalva, majd Fogaras, végül pedig Máramarossziget mandátumával.
1896-ban a budapesti újságírók egyesületének elnökévé választották, melynek tisztségéről 1899-ben lemondott.
Tagja volt a Petőfi Társaságnak, a Kisfaludy Társaságnak, a Belvárosi Takarékpénztár Részvénytársaság Igazgatóságának, a Révai Testvérek Irodalmi Intézet Részvénytársaság Igazgatóságának, valamint 1889 tavaszától a Magyar Tudományos Akadémia levelező, és tiszteletbeli tagja volt.
Legismertebb művei
A tót atyafiak (1881)
A jó palóczok. 15 apró történet (1882)
A beszélő köntös (1889)
Szent Péter esernyője (1895)
Besztercze ostroma. Egy különcz ember története (1895)
A gavallérok. Ne okoskodj Pista (1897)
Új Zrinyiász (1898)
Különös házasság (1900)
Akli Miklós (1903)
A Noszty fiú esete Tóth Marival (1906)
A fekete város (1908)
A néhai bárány