Déry Tibor jómódú polgári család gyermekeként Budapesten született. Édesapja Déry Károly ügyvéd, édesanyja Rosenberg Ernesztin, aki gazdag osztrák család sarja volt. A Budapesti Kereskedelmi Akadémia elvégzése (1911) után egy évet töltött nyelvtanulással Sankt Gallenben. 1913-tól 5 éven keresztül tisztviselőként dolgozott a Nasici Rt.-nél, először az erdélyi Galócáson, majd Budapesten. Ezen évek alatt főleg írással foglalkozott. Lia című kisregényével 1917-ben az Érdekes Újság pályázatán keltett feltűnést. Ekkortól 2 éven keresztül számos verse és novellája jelent meg a Nyugatban. Az első világháború után, 1918-1919 fordulóján tagja lett a Kommunista Pártnak. A Tanácsköztársaság bukását követően letartóztatták. Szabadulása után házasságot kötött Pfeiffer Olgával, Pfeifer Salamon és Schwarcz Mária lányával Budapesten, az Erzsébetvárosban, 1920. július 25-én. Később közösen az emigrációt választották.
Először Bécsbe ment, ahol a Bécsi Magyar Újság munkatársa lett, itt ismerkedett meg Németh Andorral. 1923-ban Szilasi Vilmos segítségével a bajorországi Feldafingba költözött, ekkor a bécsi Ma és a berlini Sturm munkatársa volt. 1924-ben Párizsban telepedett le, majd 1926-ban az olaszországi Perugiában, ahol megírta Az óriáscsecsemő című művét, amely a magyar avantgárd egyik kiemelkedő darabja.
1926-ban visszatért Budapestre, ámde a későbbiekben is sokat utazott külföldre hónapokra, vagy akár évekre is. 1928-ban elvált Pfeifer Olgától. 1934-ben Bécsben részt vett a Schutzbund felkelésében, s elkezdte írni A befejezetlen mondat című háromkötetes regényét, amelyet 1937-ben fejezett be, de csupán csak egy évtized múlva adtak ki. Ezután kénytelen volt elhagyni Bécset, Spanyolországba menekült. Ebben az időben írásait nem közölték túl nagy számban, művek fordításával kereste meg kenyerét, ill. a zsidótörvények után (1942) álneveken ponyvákat, szórakoztató elbeszéléseket írt. Magyarország német megszállása után (1944. március 19.) bujkálni kényszerült.
1945-ben feleségül vette Oravecz Paulát, majd belépett a Kommunista Pártba, és beválasztották a Magyar Írószövetség vezetőségébe. Sorban jelentek meg régebben ki nem adott művei: Alvilági játékok, Szemtől-szembe, Jókedv és buzgalom. A Nemzeti Színház bemutatta a Tükör című színművét (1947. március 21.), A tanúk (1948) és az Itthon című darabját (1948. január 9.). 1950-ben és 1952-ben jelent meg a Felelet című, eredetileg tetralógiának tervezett regényének I. és II. kötete. A II. kötet megjelenése után kialakult vita a dogmatikus kultúrpolitika hibáit tükrözte.
Miután elvált második feleségétől, 1955-ben házasságot kötött Kunsági Mária Erzsébettel (Böbe), ő lett Déry harmadik felesége. A következő években tovább folytatta alkotó munkáját (Simon Menyhért születése, Talpsimogató, A ló meg az öregasszony, Niki. Egy kutya története). 1956 júniusában a Petőfi köri sajtóvitában a pártvezetést egyoldalúan bíráló felszólalása után kizárták a pártból. 1956–1957 telén a Forradalmi Munkás-Paraszt Kormány ellen lépett föl, ezért 1957-ben kilencévi börtönbüntetésre ítélték. Büntetését 1961-ben felfüggesztették, majd teljes amnesztiát kapott. 1963-ban novellagyűjteménnyel (Szerelem) tért vissza az irodalmi életbe. A nyarakat a balatonfüredi Tamás-hegyi házában töltötte. Itt készült róla a Magyar Televízió 1977-ben sugárzott műsora. Tiszteletére létrehozták a Déry Tibor-díjat, amelyet először 1984-ben adták át.